1. A GYÓGYSZER NEVE

Ambrobene 7,5 mg/ml belsőleges oldat

2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL

7,50 mg ambroxol-hidroklorid 1 ml oldatban.

A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.

3. GYÓGYSZERFORMA

Átlátszó, színtelen, vagy enyhén sárga színű, szagtalan, kesernyés ízű vizes oldat.

4. KLINIKAI JELLEMZŐK

4.1 Terápiás javallatok

Nyákoldó kezelés akut és krónikus bronchopulmonális betegségekben, amelyek a nyákképződés és transzport zavarával járnak együtt.

Az Ambrobene belsőleges oldat gyermekek, serdülők és felnőttek számára javallott.

4.2 Adagolás és alkalmazás

Adagolás

Per os alkalmazás

2 év alatti gyermekek:

Szokásos adagja naponta 2-szer 7,5 mg ambroxol-hidroklorid (2-szer 1 ml Ambrobene 7,5 mg/ml belsőleges oldat).

2‑5 év közötti gyermekek:

Szokásos adagja naponta 3-szor 7,5 mg ambroxol-hidroklorid (3-szor 1 ml Ambrobene 7,5 mg/ml belsőleges oldat).

6‑12 év közötti gyermekek:

Szokásos adagja naponta 2-3-szor 15 mg ambroxol-hidroklorid (2‑3-szor 2 ml Ambrobene 7,5 mg/ml belsőleges oldat).

Felnőttek és 12 év feletti gyermekek:
Szokásos adagja 2-3 napon keresztül naponta 3-szor 30 mg ambroxol-hidroklorid (3-szor 4 ml Ambrobene 7,5 mg/ml belsőleges oldat), majd naponta 2-szer 30 mg ambroxol-hidroklorid.

Inhalálás

2 év alatti gyermekek:

Szokásos adagja naponta 7,5-15 mg ambroxol-hidroklorid (1-2-szer 1 ml Ambrobene 7,5 mg/ml belsőleges oldat)

2‑5 év közötti gyermekek

Szokásos adagja naponta 15-30 mg ambroxol-hidroklorid (1-2-szer 2 ml Ambrobene 7,5 mg/ml belsőleges oldat).

Felnőttek és 6 év feletti gyermekek

Szokásos adagja naponta 15‑45 mg ambroxol-hidroklorid (1-2-szer 2-3 ml Ambrobene 7,5 mg/ml belsőleges oldat).

Megjegyzések
A dózis kiméréséhez a csomagolásban megfelelő jelöléssel ellátott adagolópohár található.

A fenntartó adagot súlyos veseműködési zavarok esetén megfelelő mértékben csökkenteni kell, vagy a gyógyszert ritkábban kell alkalmazni (dózisintervallum növelése).

Az ambroxol-hidroklorid nyálkaoldó hatását a bőséges folyadékbevitel javítja.

Az alkalmazás módja

Per os alkalmazás

Az oldatot célszerű étkezések után elegendő folyadékkal (pl. víz, gyümölcslé vagy tea) hígítva bevenni, de be lehet venni hígítás nélkül is.

A bőséges folyadékbevitel elősegíti az ambroxol nyákoldó hatását.

Inhalálás

Az inhaláláshoz megfelelő eszközt (kompresszoros vagy ultrahangos párásító), ami nem a gőzkazán-elven működik, kell használni. Az inhalációs oldatot inhalálás előtt testhőmérsékletűre fel kell mele­gíteni.

Az alkalmazás időtartama

Az alkalmazás időtartamát a javallat és a betegség lefutása szerint individuálisan kell meghatározni.

4.3 Ellenjavallatok

A készítmény hatóanyagával vagy 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység.

Gyomor-, bél ulceratio.

4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések

A hörgők motorikus tevékenységének zavarai esetén, ill. nagyobb váladékmennyiség képződésekor fokozott óvatossággal alkalmazandó a váladékpangás veszélye miatt (a fokozott nyákszekréció a légutakban súlyosbíthatja a tüneteket).

Súlyos májbetegség esetén az ambroxol vérszintje emelkedhet, mivel az ambroxol metabolizmusa főként a májban zajlik.

Súlyos vesebetegség esetén az ambroxol májban képződött metabolitjainak vérszintje emelkedhet, ezért mindkét esetben a fenntartó dózist megfelelően csökkenteni, az adagolási intervallumot növelni kell.

Gyomor-bél rendszeri megbetegedésekben (pl. anamnézisben szereplő ulcus pepticum) történő alkalmazáskor óvatosság ajánlatos, mivel a mucolyticumok károsíthatják a gyomornyálkahártya barrier‑funkcióját.

Az ambroxol alkalmazása kapcsán súlyos bőrreakciókat, például erythema multiformét, Stevens‑Johnson-szindrómát (SJS)/toxicus epidermalis necrolysist (TEN) és akut generalizált exanthematosus pustulosist (AGEP) jelentettek. Amennyiben progresszív bőrkiütés okozta panaszok vagy tünetek (esetenként hólyagokkal vagy nyálkahártya-elváltozásokkal társuló) állnak fenn, az ambroxol-kezelést azonnal abba kell hagyni, és orvoshoz kell fordulni.

Ezen kívül előfordulhat, hogy a Stevens‑Johnson szindróma vagy a TEN korai szakaszában a betegnél először a nem‑specifikus influenzaszerű előjelek lépnek fel, mint pl. láz, az egész test sajgása, nátha, köhögés és torokfájás/torokgyulladás. Mivel ezek a nem‑specifikus influenzaszerű előjelek félrevezetőek lehetnek, előfordulhat, hogy tüneti kezelést kezdenek köhögés és meghűlés elleni gyógyszerrel. Ezért ha új bőr- vagy nyálkahártya-elváltozások lépnek fel, azonnal orvoshoz kell fordulni, és óvintézkedésként abba kell hagyni az ambroxol alkalmazását.

4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók

Ambrobene és antitusszívumok (köhögéscsillapító szerek) kombinációjakor a csökkent köhögési reflex miatt veszélyes váladékdugó alakulhat ki, tehát az ilyen kombinációs kezelés szükségességét alaposan meg kell gondolni.

Az amoxicillin, cefuroxim, doxiciklin és eritromicin antibiotikumok fokozott penetrációjáról számoltak be, ha azokat ambroxollal együtt alkalmazták. Ezt az interakciót doxiciklin esetében már terápiásan is kihasználják.

4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás

Terhesség

Az ambroxol átjut a placentán. Állatkísérletek nem mutattak közvetlen vagy közvetett káros hatást a terhességgel, az embrionális/magzati fejlődéssel, a szüléssel vagy a születés utáni fejlődéssel kapcsolatban. A terhesség 28. hete utáni alkalmazással kapcsolatos kiterjedt klinikai tapasztalatok nem mutattak bizonyítékot arra vonatkozóan, hogy káros hatása lenne a magzatra.

Mindazonáltal a terhesség alatti, gyógyszeralkalmazással kapcsolatos figyelmeztetéseket be kell tartani. Különösen a terhesség első harmadában nem ajánlott a készítmény alkalmazása. A terhesség 2. és 3. harmadában a készítmény csak az előny/kockázat gondos mérlegelésével, orvosi javallattal szedhető.

Szoptatás

Az ambroxol kiválasztódik az anyatejbe. Habár nem valószínű, hogy kedvezőtlen hatások alakulnak ki a szoptatott csecsemőben, az ambroxol alkalmazása nem ajánlott szoptató anyák számára.

4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre

A készítménynek a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket befolyásoló hatásait nem vizsgálták.

4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások

A mellékhatások a következő gyakorisági kategóriák alapján kerülnek feltüntetésre:

Nagyon gyakori: >1/10

Gyakori: >1/100‑≤1/10

Nem gyakori: >1/1000‑≤1/100

Ritka: >1/10 000‑≤1/1000

Nagyon ritka: >1/10 000

Nem ismert: a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg.

Immunrendszeri betegségek és tünetek:

Ritka: túlérzékenységi reakciók

Nem ismert: anaphylaxiás reakciók, beleértve az anaphylaxiás sokkot, angiooedemát és pruritust.

Emésztőrendszeri betegségek és tünetek:

Gyakori: émelygés, szájüregi érzéscsökkenés

Nem gyakori: hányás, hasmenés, dyspepsia, hasi fájdalom, és szájszárazság

Idegrendszeri betegségek és tünetek:

Gyakori: ízérzés zavara (pl. megváltozott íz).

A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei:

Ritka: bőrkiütés, csalánkiütés

Nem ismert: a bőrt érintő súlyos mellékhatások (köztük erythema multiforme, Stevens‑Johnson‑szindróma/toxikus epidermalis necrolysis és akut generalizált exanthematosus pustulosis).

Légzőrendszeri betegségek, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek:

Gyakori: érzéscsökkenés a garatban

Nem ismert: torokszárazság.

Feltételezett mellékhatások bejelentése

A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni.

Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.

4.9 Túladagolás

a) A túladagolás tünetei

Ambroxol vonatkozásában mérgezéses tüneteket nem figyeltek meg. Rövid ideig tartó nyugtalanságról és hasmenésről számoltak be.

Az előzetes klinikai vizsgálatok alapján túladagoláskor fokozott nyálszekréció, fojtogató érzés, hányás és vérnyomásesés jelentkezhet.

b) Terápiás intézkedések túladagoláskor

Akut beavatkozásra, mint amilyen a hányás kiváltása és a gyomormosás, általában nincs szükség, azokat csak extrém túladagoláskor kell mérlegelni.

Tüneti kezelés javasolt.

5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: mukolitikumok, ATC kód: R05C B06

Hatásmechanizmus

Az ambroxol a brómhexin aktív N-dezmetil-metabolitja. Annak ellenére, hogy hatásmechanizmusa még nem teljesen tisztázott, különböző vizsgálatokban igazolták szekretolitikus és szekretomotoros tulajdonságait.

Farmakodinámiás hatások

Állatkísérletekben emeli a serosus bronchialis szekrétum mennyiségét. A váladék eltávolítását segíti a viszkozitás csökkentése és a csillóhám aktiválása.

Ezen túlmenően ambroxol adása után a surfactant-szintézis és -szekréció emelkedéséről számoltak be, valamint találtak utalásokat az ér-tüdőgát permeabilitásának fokozódására.

A hatás per os alkalmazáskor átlagosan 30 perc múlva alakul ki, és egyszeri dózis után 6‑12 órán át megmarad.

5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok

Felszívódás

Az ambroxol per os adást követően embernél gyorsan és csaknem teljesen reszorbeálódik. Per os alkalmazást követően a tmax 1‑3 óra. Abszolút biohasznosíthatósága a first-pass effektus miatt kb. 1/3‑ára csökken.

Eloszlás

Az ambroxol plazmaproteinhez kötődése kb. 85% (80‑90%). A plazmában a terminális felezési idő 7‑12 óra. Az ambroxolnak és metabolitjainak teljes plazmafelezési ideje kb. 22 óra.

Az ambroxol bejut a liquorba, áthatol a placentán és bekerül az anyatejbe.

Biotranszformáció

A vesén át távozó metabolitok (pl. dibróm-antranilsav, glükuronidok) keletkeznek.

Elimináció

A kiválasztás közel 90%-ban renalisan, a májban képződött metabolitok formájában történik. A renalisan kiválasztódott mennyiség kevesebb, mint 10%-át a változatlan ambroxol teszi ki. A proteinhez kötődés és a megoszlási térfogat magas aránya, valamint a szövetekből a vérbe történő lassú visszajutása miatt dialízissel vagy forszírozott diuresissel jelentős ambroxol-elimináció nem várható.

Az ambroxol clearance-e súlyos májbetegségekben 20‑40%-kal csökken. A metabolitok eliminációs felezési ideje súlyos veseműködési zavarokban megnő.

Biohasznosíthatóság

Az Ambrobene 7,5 mg/ml belsőleges oldatra vonatkozóan 1987-ben 12 vizsgálati személyen végeztek referencia-készítménnyel összevetve biohasznosíthatósági vizsgálatot. A vizsgálat a következő eredményeket adta:

Eredmények

4 ml Ambrobene 7,5 mg/ml belsőleges oldat ill. referencia-készítmény egyszeri alkalmazása után az ambroxol farmakokinetikai paraméterei:

Ambrobene 7,5 mg/ml belsőleges oldat (átlagérték ± eltérés)

Referencia-készítmény

(átlagérték ± eltérés)

cmax (ng/ml)

72,58 ± 15,41

73,13 ± 8,87

tmax (h)

1,75 ± 0,58

1,75 ± 0,62

AUC0-24 (h x ng/ml)

542,74 ± 135,85

510,43 ± 79,51

cmax maximális plazmakoncentráció

tmax a maximális plazmakoncentráció időpontja

AUC a koncentráció-idő görbe alatti terület

Ábra: 4 ml Ambrobene 7,5 mg/ml belsőleges oldat, ill. referencia-készítmény egyszeri alkalmazása után az ambroxol plazmakoncentrációjának átlagértékei és az átlagtól való eltérései.

Biohasznosíthatóság/bioekvivalencia

Az Ambrobene 7,5 mg/ml belsőleges oldat átlagos relatív biohasznosíthatósága referencia-készítménnyel összevetve 106,3% (átlagértékekből számítva). A bioekvivalencia igazolt (a referencia-készítményt helyettesíti).

5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

Akut toxicitás

Állatkísérletekben az akut toxicitásra vonatkozóan különös érzékenységet nem találtak.

Krónikus toxicitás

Két állatfaj esetében a krónikus toxicitásra vonatkozóan ambroxol által okozott elváltozások nem jelentkeztek.

Mutagén és tumorkeltő hatások

A hosszan tartó állatkísérletek nem utaltak az ambroxol tumorkeltő hatására.

Az ambroxolt részletes mutagenitási vizsgálatnak nem vetették alá; az eddigi vizsgálatok negatívak voltak.

Reprodukciós toxicitás

Patkányon és nyúlon végzett embriotoxicitási vizsgálatok legfeljebb 3 g/ttkg, ill. 200 mg/ttkg dózisok mellett teratogén hatást nem mutattak. Patkányok peri- és postnatalis fejlődését csak 500 mg/ttkg dózis befolyásolta. Patkányoknál legfeljebb 1,5 g/ttkg dózisok adásakor fertilitási zavarokat nem figyeltek meg. Az ambroxol áthatol a placentán és bejut az anyatejbe (állatvizsgálatok). Terhesség és szoptatás ideje alatti alkalmazásáról jelenleg nincsenek tapasztalatok.

6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK

6.1 Segédanyagok felsorolása

Kálium-szorbát, 25%-os sósav, tisztított víz.

6.2 Inkompatibilitások

Nem értelmezhető.

6.3 Felhasználhatósági időtartam

4 év.

6.4 Különleges tárolási előírások

A fénytől való védelem érdekében az eredeti csomagolásban tárolandó.

6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése

40 ml, illetve 100 ml oldat fehér LDPE cseppentő feltéttel ellátott és fehér PP csavaros kupakkal lezárt, barna színű üvegben.

Egy üveg + polisztirol adagolópohár dobozban.

6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések, és egyéb, a készítmény kezelésével kapcsolatos információk

Megjegyzés:  (egy kereszt)

Osztályozás: I. csoport

Orvosi rendelvény nélkül is kiadható gyógyszer (VN).

7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA

Teva Gyógyszergyár Zrt.

4042 Debrecen

Pallagi út 13.

8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMAI

OGYI-T-2095/05 (Ambrobene 7,5/ml belsőleges oldat, 40 ml)

OGYI-T-2095/06 (Ambrobene 7,5/ml belsőleges oldat, 100 ml)

9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/

MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA

A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 1993. március 18.

A forgalomba hozatali engedély legutóbbi megújításának dátuma: 2009. november 19.

10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA

2016. április 21.

OGYÉI/10352/2016